本网讯 近日，湘雅二医院放射科主任刘军教授课题组在国际权威学术期刊《化学工程杂志》（Chemical Engineering Journal）发表了题为《基于天然化合物大黄酸的双金属纳米片诱导铁死亡并激活STING通路以增强肿瘤免疫治疗》（Natural compound rhein-based bimetallic nanosheets to induce ferroptosis and activate STING pathway for enhanced cancer immunotherapy）的研究性论文。刘军教授为论文最后通讯作者，博士后杨晓鑫为共同通讯，博士研究生李畅为第一作者，中南大学湘雅二医院为通讯单位。本研究受国家自然科学基金、湖南省科技领军人才等项目支持。
免疫抑制性肿瘤微环境（ITME）会促进肿瘤免疫逃逸，并导致对检查点阻断疗法产生耐药性。如何通过创新策略重新激活免疫监视，最终将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，仍然是癌症免疫治疗领域面临的关键挑战。激活干扰素基因刺激因子信号（STING）通路为重塑ITME提供了一种前景广阔的策略，但现有的STING激动剂面临着快速降解和生物利用度差等局限性。
基于此，团队通过Gd3+、Fe3+与天然化合物大黄酸的配位自组装，开发了一种多功能双金属-大黄酸纳米片（FGR NSs）。该FGR NSs能同时激活STING信号通路并诱导铁死亡。天然产物大黄酸会引发DNA双链断裂，从而促进STING激活，并将干扰素-b（IFN-b）的分泌量提高3.06倍。Fe3⁺通过芬顿反应催化内源性过氧化氢转化为剧毒的羟基自由基，并消耗谷胱甘肽（GSH），从而促进活性氧（ROS）的生成并驱动铁死亡。这些机制共同启动了先天性与适应性免疫应答，并释放出大量的损伤相关分子模式（DAMPs，包括CRT、ATP、HMGB1和IFN-β），进而促进树突状细胞成熟、CD8⁺ T细胞启动以及巨噬细胞从M2型向M1型的复极化。此外，它还抑制了包括调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）在内的免疫抑制性细胞的浸润。
天然化合物大黄酸通过激活STING通路诱导肿瘤免疫治疗的示意图
在体实验表明，FGR NSs在皮下乳腺癌模型中能引发强大的抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制率（TGI）高达89.01%。当与免疫检查点抑制剂（aPD-1）联用时，在肺转移瘤模型中也实现了显著的肿瘤抑制效果。更重要的是，其Gd/Fe组分使该纳米片能够进行T1/T2双模式磁共振成像（MRI），这使FGR成为一个极具潜力的癌症免疫治疗诊疗一体化平台。
（一审：牛晓娜 二审：王轩 三审：韩艳）
